當(dāng)前應(yīng)用原位雜交技術(shù)(ISH)檢測腫瘤細(xì)胞核中EBV編碼的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到廣泛應(yīng)用,，并根據(jù)檢測結(jié)果將鼻咽癌患者分為EBV(+)型和EBV(−)型。在先前的研究中,，EBER陽性與改善的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)相關(guān),。EBV陰性鼻咽癌與較差的總生存期(OS)相關(guān)。由于中國人群中大多數(shù)鼻咽癌病例為EBV陽性,，中國缺乏對EBV陰性患者的研究,，包括缺乏對EBV陰性患者臨床特征的更大規(guī)模研究。為了進(jìn)一步研究EBV陰性患者的臨床特征,，探討EBV感染狀態(tài)與該人群預(yù)后的相關(guān)性,，湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心韓光教授團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行了臨床研究，本研究的前期結(jié)果在2022年中國腫瘤學(xué)大會(CCO)中以大會報告形式交流,其最終題為“Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma by Epstein–Barr Virus Status in the Chinese Population: A Multicenter Investigation”的全文于2023年4月在國際醫(yī)學(xué)期刊《Journal of clinical medicine》上在線發(fā)表,。

    韓光教授團(tuán)隊(duì)旨在通過多中心回顧性研究分析EBV陰性鼻咽癌患者的臨床特征并與EBV陽性鼻咽癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式及預(yù)后進(jìn)行比較,。該研究的重要發(fā)現(xiàn)：一，EBV陰性鼻咽癌患者確診時,，大多數(shù)屬于晚期并伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，病理類型與角化型相關(guān)；二,，相較于EBV陽性鼻咽癌患者更容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的特點(diǎn),，EBV陰性更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且預(yù)后似乎更差；為優(yōu)化不同亞型鼻咽癌的全身及局部治療的強(qiáng)化治療提供了方向及依據(jù),。

    研究背景
    鼻咽癌(NPC)可分為三種病理亞型:角化鱗狀,、非角化(包括分化和未分化),、基底細(xì)胞樣鱗狀。未分化非角化性鼻咽癌是鼻咽癌最常見的病理類型,，與EB病毒(EBV)感染有關(guān),，占中國南方鼻咽癌病例的95%。應(yīng)用原位雜交技術(shù)(ISH)檢測腫瘤細(xì)胞核中EBV編碼的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到廣泛應(yīng)用,，并根據(jù)檢測結(jié)果將鼻咽癌患者分為EBV(+)型和EBV(−)型,。在先前的研究中，EBER陽性與改善的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)相關(guān),。EBV陰性鼻咽癌與較差的總生存期(OS)相關(guān),。由于中國人群中大多數(shù)鼻咽癌病例為EBV陽性，中國缺乏對EBV陰性患者的研究,，包括缺乏對EBV陰性患者臨床特征的更大規(guī)模研究,。為了進(jìn)一步研究EBV陰性患者的臨床特征，探討EBV感染狀態(tài)與該人群預(yù)后的相關(guān)性,，我們結(jié)合中國4個中心的數(shù)據(jù),，分析EBV陰性患者的一般臨床特征，并與匹配的EBV陽性NPC隊(duì)列長期隨訪后的結(jié)果進(jìn)行比較,。

    研究方法
    根據(jù)原位雜交(ISH)檢測EBER,，將鼻咽癌患者分為EBV(+)或EBV(−)?；仡櫺苑治隽?家醫(yī)院(華中科技大學(xué)湖北腫瘤醫(yī)院,、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院、中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院和北京大學(xué)第三醫(yī)院)2013-2021年新確診的EBV陰性的NPC患者,。收集每位患者病歷中給出的基線/人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和治療相關(guān)特征（年齡,、性別、PS評分,、病理類型,、分期、治療類型）,。使用傾向評分匹配分析來減少治療選擇性偏差的影響并模擬隨機(jī)化的影響,，與上述同期接受治療的EBV陽性鼻咽癌患者與EBV陰性鼻咽癌患者按1:1.5配對，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法比較EBV陽性和EBV陰性鼻咽癌患者的臨床特征,。分類變量(頻率和比例)采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析,。采用Logistic回歸分析EBV腫瘤狀態(tài)與臨床病理因素的關(guān)系。采用Kaplan-Meier分析生存曲線,，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,。采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，確定PFS和OS的比較危險因素,。

    研究結(jié)果
    本研究分析了48例(40%)EBV陰性患者和72例(60%)EBV陽性患者,。中位隨訪時間為63.5個月。大多數(shù)EBV陰性鼻咽癌患者(77.1%)診斷為晚期,，87.5%診斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，在該亞群中未發(fā)現(xiàn)顯著預(yù)后因素。EBV陰性與角化亞型的相關(guān)性更高(18.8% vs. 1.4%,，p < 0.05),。與EBV陰性鼻咽癌患者相比，EBV陽性鼻咽癌患者更有可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)(9.7% vs. 0%,，p = 0.026),。隨訪期間死亡率(EBV陰性vs. EBV陽性，8.3% vs. 4.2%,， p = 0.34)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。雖然未達(dá)到中位PFS和中位OS，但3年P(guān)FS率為68.8% vs. 70.8% (EBV陰性vs. EBV陽性,，p = 0.06),， 3年OS率為70.8% vs. 76.4% (EBV陰性vs. EBV陽性，p = 0.464),， 5年P(guān)FS率為56.3% vs. 50% (EBV陰性vs. EBV陽性,，p = 0.451)， 5年OS率為56.3% vs. 58.3% (EBV陰性vs. EBV陽性,，p = 0.051),。這些數(shù)據(jù)表明EBV陽性鼻咽癌患者似乎比EBV陰性鼻咽癌患者有更好的生存趨勢（圖1）。

    圖1:EBV狀態(tài)對鼻咽癌患者生存的影響,。K-M生存圖顯示:(A) I-IV期鼻咽癌患者PFS,；(B) I-IV期鼻咽癌患者OS；(C) II-IV期鼻咽癌患者PFS,；(D) II-IV期鼻咽癌患者OS,；(E) III-IV期鼻咽癌患者PFS；(F) III-IV期鼻咽癌患者OS,。

    總結(jié)與展望
    由于在中國人群中少見,，對EBV陰性患者的臨床特征以及EBV陽性和EBV陰性鼻咽癌患者的預(yù)后差異知之甚少。在這項(xiàng)多中心研究中,，我們發(fā)現(xiàn)角化型鼻咽癌在EBV陰性鼻咽癌中比在EBV陽性鼻咽癌中更常見,，EBV陽性鼻咽癌患者更容易局部復(fù)發(fā)。這可能意味著需要加強(qiáng)EBV陽性鼻咽癌患者的局部治療,，而EBV陰性鼻咽癌患者的全身治療可能也是如此,。EGFR靶向治療(西妥昔單抗或尼妥珠單抗)或免疫治療(PD-1/L1)是否具有依賴于EBV狀態(tài)的不同效果，需要進(jìn)一步研究。

    原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37109338/

    研究者簡介

下載附件：《Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma by Epstein–Barr Virus Status in the Chinese Population: A Multicenter Investigation》